Identifizierung neuer Krankheitsgene für isolierte und syndromale Retinopathie

Die medizinische Genetik erfährt seit wenigen Jahren eine Revolution: Durch die Anwendung neuer Sequenziertechnologien (next‐generation sequencing, NGS) haben sich völlig neue Möglichkeiten eröffnet, die Gene, deren Mutationen z.B. erblichen Netzhauterkrankungen zu Grunde liegen, zu identifizieren. Insbesondere in Kombination genomweiter NGS-Ansätze (Exom-Sequenzierung) mit etablierten Methoden wie der hochauflösenden Chip- basierten Kopplungsanalyse lassen sich solche neuen Krankheitsgene auch anhand kleiner Familien und sogar Einzelpatienten aufdecken. Die Projektgruppe verfügt über eine große Zahl von Patientenproben (isolierte Retinopathien und assoziierte Syndrome, insbesondere Usher-Syndrom) insbesondere aus konsanguinen Familien und hat bereits zahlreiche neue Krankheitsgene identifiziert, auch mehrfach durch Nutzung von NGS. Zunehmend wird deutlich, wie die Kenntnis der molekularen Grundlage von Erkrankungen hilft, diagnostische Irrwege zu vermeiden, Risiken frühzeitig zu erkennen (z.B. Manifestation in zusätzlichen Organsystemen bei Syndromen) und die individuelle Lebensplanung zu verbessern. Die Entwicklung gentherapeutischer Ansätze für zahlreiche Retinopathien, von denen einige schon in klinischen Studien sind, unterstreichen zusätzlich die wachsende Notwendigkeit, den jeweils auslösenden Gendefekt zu kennen.

Es konnten im geförderten Projekt mehrere neue Krankheitsgene identifiziert und bereits zwei diesbezügliche Arbeiten in renommierten Fachzeitschriften publiziert werden – darunter ein Artikel in eLife. Ergebnisse noch laufender Teilprojekte legen nahe, dass auch hier neue Gene für retinale Dystrophien identifiziert wurden.

Hintergrund:

Formen von Netzhautdystrophien, Bedeutung neuer Gene für Therapie und Diagnostik Gegenstand des vorgestellten Projektes ist die Identifizierung neuer Gene für erbliche Netzhauterkrankungen, sowohl nicht-syndromale (Lebersche congenitale Amaurose/LCA, Zapfen-Stäbchen-Dystrophien/ZSD, Retinitis pigmentosa/RP) als auch syndromale Formen, bei denen auch Organsysteme außerhalb der Netzhaut betroffen sind. Bei letzteren ist vor allem das Usher-Syndrom von Interesse. Diese häufigste Ursache von Taubblindheit ist funktionell besonders gut untersucht: Die durch die bisher identifizierten Gene kodierten Proteine lokalisieren in den Verbindungszilien der Photorezeptoren – das Usher-Syndrom ist eine retinale Ziliopathie. Diese Klassifizierung trifft auch auf zahlreiche RP-, LCA- und ZSD-Gene zu. Die Interaktion ziliärer Proteine ist nicht auf bestimmte Erkrankungen beschränkt, wie die Verbindung von Usher-Proteinen mit vielen nicht-syndromalen Retinopathie-Proteinen, wie LCA5, zeigt.
Das Usher-Syndrom kann man daher aus funktioneller Sicht als Bindeglied zwischen allen Retinopathien begreifen, und von seiner Erforschung erhofft man sich Erkenntnisse für therapeutische Ansätze bei allen Retinopathien. Auch wirtschaftliche Aspekte spielen hier eine Rolle: RP und assoziierte Erkrankungen gehören zu den führenden Erblindungsursachen in den Industrieländern. Die deutlichen Fortschritte bei der Entwicklung gentherapeutischer Ansätze zeigt, wie wichtig es ist, die verbleibenden Gene zu identifizieren (wenn man ein defektes Gen durch „Einschleusen“ einer normalen Kopie substituieren will, muß man das mutierte Gen kennen). Unsere jüngste Arbeit zeigt, dass z.B. bei LCA, RP und ZSD ca. 30‐40% der Erkrankungsfälle auf Mutationen in noch unbekannten Genen beruhen. Gut bekannt ist vor allem die erfolgreiche Gentherapie für den LCA-­‐Subtyp, der aus Mutationen im RPE65‐Gen resultiert. Mittlerweile wurden entsprechende Ansätze auch für z. B. Morbus Stargardt (ABCA4‐Gen) und Usher­‐Syndrom Typ 1B (MYO7A) etabliert und klinischen Studien zugeführt. Für zahlreiche weitere Gene ist dies der Fall bzw. man steht an der Schwelle zu klinischen Studien. Mit der Identifizierung neuer Gene für angeborene Netzhauterkrankungen ist also die Hoffnung verbunden, dass dieses Wissen zunehmend für entsprechende genspezifische Therapien nutzbar sein wird.
Darüberhinaus finden solche neu identifizierten Gene jetzt (die NGS‐Technologie ermöglicht die simultane Analyse dutzender bis hunderter Gene für eine Erkrankung bei mehreren Patienten) sehr schnell Eingang in die Routinediagnostik, was eine Sicherung der Diagnose (und den Ausschluß anderer Verdachtsdiagnosen) und eine präzise Einschätzung von Wiederholungswahrscheinlichkeiten (genetische Beratung!) gestattet.

Projektbericht von Prof. Dr. Hanno Jörn Bolz, Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln [PDF]

Siehe auch Pressemeldung, Dezember 2015:
Neue Gendefekte bei Netzhautdefekten entdeckt:
Diät könnte bei angeborener Augenerkrankung helfen